O jogo se passa no início da década de 90, o jogador entra na pele de Carl Johnson, CJ, um simples afro-americano do gueto que há 5 anos havia ido para a costa leste para tentar um vida melhor e fugir da violência das gangues e das drogas, principalmente o crack, que está tomando conta da sua vizinhança e amigos.

Sem sucesso na tentativa de melhor de vida, e com a ocasião da morte da sua mãe, CJ volta para a costa oeste, para enfrentar a situação que fez ele deixar seus amigos e sua família.

Logo quando chega em Los Santos, sua cidade natal, CJ é abordado por policiais que o incriminam por um assassinato, e também roubam todo seu dinheiro.

Com a situação ficando pior a cada instante CJ terá que lutar contra o tempo para retomar o controle das ruas e livrar seu bairro das drogas, além de ter que lidar com seus amigos que julgam CJ por tê-los abandonado quando a situação começou a ficar ruim.